Химики совершили подвиг «молекулярного редактирования»

Это эпохальное достижение, о котором сообщалось 9 августа 2022 года в Природа, отражает новый мощный подход, который обычно предлагает гораздо более простой и гибкий молекулярный дизайн, позволяя химикам синтезировать бесчисленные химические продукты, включая потенциальные лекарства-блокбастеры, которые ранее были недоступны.

«Эти новые методы эффективно дают химикам единый, практичный набор инструментов для «молекулярного редактирования» поздней стадии для модификации бициклических аза-аренов в нужных местах в любом желаемом порядке, что значительно расширяет разнообразие лекарств и других полезных молекул, которые могут быть созданы. из этих популярных исходных соединений», — говорит соруководитель исследования Цзинь-Куан Ю, доктор философии, заведующий кафедрой химии Bristol Myers Squibb и профессор химии Фрэнка и Берты Хапп в Исследование Скриппса.

Ю и его лаборатория сотрудничали в исследовании с лабораторией Кендалла Хоука, доктора философии, заслуженного профессора-исследователя кафедры химии и биохимии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Первыми авторами исследования были постдокторанты Чжоулун Фань, доктор философии, и Сянъян Чен, доктор философии, из лабораторий Ю и Хоук соответственно.

Создание органических молекул с помощью лабораторных химических методов, практика, известная как органический синтез, всегда было более сложной задачей, чем создание вещей в макромасштабе. На молекулярном уровне то, как наборы атомов движутся и связываются друг с другом, управляется очень сложной смесью сил. Хотя химики разработали сотни реакций, которые могут превращать исходные соединения в другие соединения, им не хватало инструментов для модификации широко распространённых углеродных центров, содержащих только углерод-водородные связи.

Амбициозная цель, или «Святой Грааль», многих химиков-синтетиков заключалась в разработке гибких и универсальных методов редактирования молекул, которые модифицируют как можно больше атомов углерода в любом месте, разрывая связи углерод-водород в исходных молекулах. В частности, химики-синтетики хотели простым и простым способом модифицировать выбранный ими атом — обычно углерод — в основной цепи данной органической молекулы, а также модифицировать более одного из этих атомов углерода в молекуле. и в любом порядке. Эта способность сделает построение новых молекул таким же простым, как создание предложения путем произвольного изменения отдельных слов. Но сложность разработки реакций, которые могут направить модификацию на один конкретный атом, а не на другие, которые могут быть практически идентичными в традиционных химических терминах, привела к тому, что концепция молекулярного редактирования стала казаться несбыточной мечтой.

Новый метод превратил эту мечту в реальность, по крайней мере, в отношении одного из наиболее распространенных классов исходных молекул, используемых химиками-фармацевтами. Бициклические азаарены представляют собой относительно простые органические молекулы, которые включают две кольцевые основные цепи, в основном состоящие из атомов углерода, но по крайней мере с одним атомом азота. Множество существующих лекарств и природных соединений, имеющих медицинское значение, построены на основе бициклических азааренов.

Новые методы позволяют химикам выборочно модифицировать несколько атомов углерода, когда они связаны с простыми атомами водорода, в различных местах бициклических азааренов. Гибкая модификация этих сайтов позволяет создавать новые, потенциально фармацевтически значимые структуры, которые ранее было трудно синтезировать.

Новые методы представляют собой варианты подхода, называемого функционализацией CH (углерод-водород): удаление стандартного атома водорода из атома углерода и замена его более сложным набором атомов. Функционализация CH концептуально является наиболее простым способом усложнения исходной молекулы, и лаборатория Ю известна своими многочисленными инновациями в этой области. В новых методах используются специально разработанные молекулы-помощники, называемые направляющими матрицами, которые обратимо прикрепляются к исходной молекуле и, подобно строительным кранам, эффективно направляют функционализацию CH в нужные сайты. Шаблоны считаются «каталитическими», поскольку они направляют реакции, но не расходуются ими и, таким образом, продолжают работать без необходимости постоянного пополнения.

«Ключевым аспектом нашего нового подхода является то, что шаблоны управляют функционализацией CH не на основе традиционных электронных критериев, а на основе расстояния и геометрии пути к цели», — говорит Ю.

Новый набор методов должен быть простым в использовании для химиков и должен быть быстро принят фармацевтической промышленностью и другими химическими отраслями, добавляет он.

«Мы также ожидаем вскоре распространить этот подход на другие классы исходных соединений», — говорит Ю.

«Молекулярное редактирование множественных связей CH по расстоянию, геометрии и хиральности» было написано в соавторстве с Чжоулуном Фаном, Кейтой Танакой, Хан Сыль Пак, Нельсоном Ламом и Джин-Куаном Ю из Scripps Research; и Сянъян Чен, Джонатан Вонг и К.Н. Хоук из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.